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科学网打破!裴华东韦德线上娱乐/贺福初/秦伟捷等展现O

发布时间:2021-04-08 15:31人气:

美国乔治华盛顿大学裴华东课题组恒久从事DNA损伤修复应答及糖生物学研究。在2017年,裴华东课题组和与国度卵白质科学中心(北京)秦伟捷课题组相助在Molecular Cell杂志上报道了O-GlcNAc修饰调控Hippo通路激活及肿瘤产生【10】。


北京时间2021年3月3日破晓,裴华东团队秦伟捷团队以及贺福初院士团队等相助再次在Molecular Cell杂志上颁发了题为“Posttranscriptional Regulation of De Novo Lipogenesis by Glucose-Induced O-GlcNAcylation”的研究论文。


该研究报道了O-GlcNAc修饰通过加强SRPK2的细胞核内定位、在转录后程度上调控肿瘤细胞的脂质从新合成程度、进而促进肿瘤发展的新机制;这一调控依赖于importin α/β入核转运系统,且进一步研究提示importin α卵白大概是O-GlcNAc修饰的“reader”。


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肿瘤细胞中往往会产生葡萄糖和谷氨酰胺等代谢通路的异常激活[1,2],而葡萄糖与谷氨酰胺都是细胞内己糖胺生物合成途径(hexosamine biosynthetic pathway, HBP)的重要底物,该途径是发生糖基供体UDP-GlcNAc的要害通路[3]。糖基转移酶OGT可以操作UDP-GlcNAc在卵白的丝氨酸或苏氨酸残基上形成O-GlcNAc修饰。


O-GlcNAc修饰已被发明参加调控细胞内多种重要的生物学进程,如基因转录和细胞代谢等[4],但细胞中O-GlcNAc修饰的“reader”还并不清楚。不只如此,在多种肿瘤组织中,O-GlcNAc修饰的整体程度都有显著上调[5],因此判断个中O-GlcNAc修饰的重要底物与相应的成果机制研究显得尤为要害。

 

除了葡萄糖代谢异常外,肿瘤细胞还需要其他大量的代谢中间产品来满意其快速发展与增殖的需求,个中就包罗脂质身分。尽量肿瘤细胞可以通过从外界微情况中摄取脂质身分,可是研究表白大大都肿瘤细胞中城市产生脂质从新合成途径的异常激活[6]。SREBPs是调控细胞脂质合成的要害转录因子。当细胞内脂质程度下调时,SREBPs卵白可以产生卵白切割活化,转位进入细胞核内,从而激活下游脂质合成相关基因的转录与表达[7]。另外,细胞的脂质从新合成也在转录后程度上受到严格的调控。

 

2017年,美国康奈尔大学Blenis传授团队等在Cell杂志上发文,首次发明作为重要的mRNA剪接调控卵白激酶,SRPK2可以被mTORC1通路的要害下游卵白激酶S6K1磷酸化修饰,从而加强其细胞审定位,促进脂质从新合成相关基因mRNA的剪接和不变性,以及肿瘤细胞的脂质从新合成程度与肿瘤发展[8]。

 

在最新研究中,韦德游戏平台,研究人员以O-GlcNAc修饰形成所需糖基供体 UDP-GlcNAc的合成通路—— 己糖胺生物合成途径作为切入点,通过敲低该途径的要害限速酶GFPT1与回补UDP-GlcNAc的方法,证实了O-GlcNAc修饰可以调控细胞内脂质从新合成程度以及相关基因mRNA的剪接、不变性与表达程度,而且这种转录后程度的调控依赖于SRPK2。

 

接着,通过一系列的生化尝试,研究人员证实了SRPK2是糖基转移酶OGT的新底物,而且判断到了3个高可信的糖基化修饰位点——S490、T492和T498。免疫荧光尝试表白OGT介导的糖基化修饰可以促进SRPK2在细胞核内的定位。而在细胞中,importin α/β系统是调控卵白入核的经典途径,个中importin α卵白的N端可以团结importin β卵白,C端可以团结货品卵白的审定位序列(Nuclear-localization signal, NLS),从而形成三元复合物通过核孔将卵白运入细胞核内[9]。SRPK2上的糖基化修饰位点位于其NLS内里,且体外尝试表白糖基化修饰可以显著加强SRPK2与相应importin α卵白的彼此浸染。

 

之后,思量到前人报道的mTORC1/S6K1介导的SRPK2的磷酸化修饰位点与判断到的糖基化位点临近,那么其与糖基化修饰之间是否存在彼此影响呢?尝试表白,SRPK2糖基化修饰存在与否并不影响SRPK2 S494位点的磷酸化修饰,而且在雷帕霉素处理惩罚的条件下,SRPK2糖基化修饰仍然可以或许响应外界葡萄糖浓度的变革,进一法式控脂质的从新合成程度。这些功效都提示OGT-SRPK2通路平行于mTORC1-S6K1-SRPK2通路。不只如此,体内体外尝试都表白SRPK2糖基化修饰可以促进乳腺癌细胞的发展与增殖。

 

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